Wenn die DNA nicht das letzte Wort hat – Alternative Translation
Aktualisiert: 9. Sept.
Autor: Manuel Stevanovic
Die Übersetzung genetischer Information in Proteine gilt als einer der grundlegendsten Prozesse der Biologie. Nach dem klassischen Verständnis wird die in der DNA gespeicherte Information über die RNA in eine eindeutig festgelegte Abfolge von Aminosäuren übersetzt. Neue Forschungsergebnisse zeigen jedoch, dass dieser Prozess weniger starr ist als lange angenommen. Durch einen Mechanismus, der als „alternative Translation“ bezeichnet wird, können trotz unveränderter genetischer Information Proteine entstehen, deren Aminosäuresequenz von der ursprünglich codierten Sequenz abweicht. Diese Erkenntnis hat in der Fachwelt eine breite Diskussion ausgelöst und wird von einigen Forschenden als Herausforderung der klassischen Vorstellung des zentralen Dogmas der Molekularbiologie angesehen. Alternative Proteoformen galten lange als seltene Ausnahmeerscheinungen. Eine aktuelle Studie deutet jedoch darauf hin, dass sie deutlich häufiger vorkommen könnten und möglicherweise eine bislang unterschätzte Rolle für die Funktion von Zellen sowie für die Entstehung von Erkrankungen spielen.
Alternative Translation
Aminosäuresubstitutionen in Proteinen werden üblicherweise auf genetische Mutationen, RNA-Editing oder einen Prozess zurückgeführt, der als alternative Translation bezeichnet wird. Dabei kommt es während der Proteinbiosynthese zu Abweichungen vom genetischen Standardcode, sodass Proteine entstehen, deren Aminosäuresequenz von der ursprünglich in der RNA codierten Sequenz abweicht. Neuere Erkenntnisse sprechen dafür, dass alternative Translation deutlich häufiger auftritt als bisher angenommen.
Entscheidend ist dabei, dass die Menge dieser alternativ gebildeten Proteoformen nicht nur davon abhängt, wie häufig sie hergestellt werden, sondern auch davon, wie schnell sie in der Zelle wieder abgebaut werden, und damit also von ihrer Stabilität. Für einige Varianten von Aminosäuresubstitutionen gilt, dass sie sich in hoher Menge in der Zelle anreichern. Das ist vermutlich auf Aminosäurenaustausche, welche die Stabilität des Proteins sogar erhöhen, zurückzuführen.
Auf Spurensuche
Um schließlich die Häufigkeit alternativer Translation zu untersuchen, analysierten Forschende Aminosäuresubstitutionen mithilfe von Massenspektrometriedaten aus 1.094 menschlichen Gewebeproben. Darunter befanden sich Proben aus sechs verschiedenen Krebsarten (Nierenkrebs, Gebärmutterkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom der Lunge und Lungenadenokarzinom), sowie 26 verschiedene Gewebe gesunder Personen. Veränderte Peptide wurden identifiziert, indem die tatsächlich gemessenen Proteinsequenzen mit den Proteinsequenzen verglichen wurden, die anhand der jeweiligen mRNA-Sequenz (Transkript) der PatientInnen vorhergesagt worden waren. Potenzielle alternative Proteoformen konnten anhand charakteristischer Massenverschiebungen erkannt werden. Um sicherzustellen, dass die identifizierten Proteoformen tatsächlich durch alternative Translation entstanden und nicht auf Messfehler oder andere Ursachen zurückzuführen waren, unterzogen die Forschenden ihre Daten einer Reihe strenger Qualitätskontrollen. Dabei wurden unter anderem bekannte alternative Erklärungen ausgeschlossen und die identifizierten Aminosäuresubstitutionen mit mehreren unabhängigen Verfahren validiert. Abschließend bestätigten zusätzliche Immunpräzipitationsexperimente die Zuverlässigkeit der Ergebnisse.
Häufiger als gedacht
Die Forschenden identifizierten damit 8.750 einzigartige Paare aus substituierten Peptiden und den jeweils entsprechenden ursprünglichen Peptiden. Ein Vergleich Proteinsequenz-Datenbanken zeigte, dass lediglich 110 der identifizierten substituierten Peptide bereits durch die herkömmliche Übersetzung des genetischen Codes vorhergesagt worden waren. Dieses Ergebnis verdeutlicht, dass alternative Proteoformen einen bislang weitgehend unerforschten Bestandteil des menschlichen Proteoms darstellen.
Um die Häufigkeit alternativ gebildeter Proteoformen zu bestimmen, führten die Forschenden das Maß „RAAS“ (ratio of amino acid substitution) ein. Es beschreibt das Verhältnis zwischen einem alternativ übersetzten Peptid („substituted amino acid peptide“, kurz: SAAP) und seiner ursprünglichen Proteinvariante („base protein“). Erstaunlicherweise wiesen etwa 10% aller identifizierten substituierten Aminosäurepeptide (SAAPs) einen RAAS-Wert von über eins auf. Das bedeutet, dass bei diesen Proteinen die alternativ übersetzte Proteoform häufiger vorkam als die ursprünglich codierte Variante. Insgesamt betraf dies rund 360 Proteine mit unterschiedlichsten biologischen Funktionen.
Mehr als nur ein Zufall
Die Häufigkeit alternativer Translation war nicht zufällig, sondern wurde von mehreren molekularen Faktoren beeinflusst. So traten Aminosäuresubstitutionen seltener auf, wenn die korrekte Übersetzung durch häufig vorkommende Codons (eine Serie von drei Basenpaaren in der DNA-Sequenz, welche eine einzelne Aminosäure codieren) innerhalb des Transkripts, und eine hohe Verfügbarkeit passender Transfer-RNAs (tRNAs) begünstigt wurde. Umgekehrt förderten chemische Modifizierungen der mRNA die Entstehung alternativer Proteoformen, was darauf hindeutet, dass die RNA selbst die Genauigkeit der Translation beeinflussen kann.
Auch die Eigenschaften der entstehenden Proteine spielten eine wichtige Rolle. Spezifische alternative Proteoformen fanden sich häufiger in bestimmten Geweben und reicherten sich insbesondere dann an, wenn sie eine hohe Stabilität aufwiesen.
Der genetische Kontext des jeweiligen Codons beeinflusst die Wahrscheinlichkeit alternativer Translation ebenso. Während einige Substitutionen in bestimmten Geweben bevorzugt auftraten, deuteten die Ergebnisse auch darauf hin, dass vor allem die umgebende Nukleotidsequenz um den Substitutionsort, und nicht etwa die ausgetauschte Aminosäure selbst bestimmt, wie häufig alternative Translation stattfindet.
Beim Vergleich zwischen gesunder und tumoröser Gewebe unterschieden sich die allgemeinen RAAS-Muster nur geringfügig. Dennoch zeigten einzelne Proteine in Tumoren deutlich höhere Substitutionsraten, was darauf hindeutet, dass alternative Translation bei bestimmten Krebserkrankungen gezielt eingesetzt sein könnte.
Die Betroffenen
Funktionelle Analysen zeigten, dass alternative Translation besonders häufig Proteine betrifft, die an der Genregulation, der Organisation der Zelle, der Proteinhomöostase und der intrazellulären Signalübertragung beteiligt sind. Insbesondere Signalproteine wiesen häufig hohe RAAS-Werte auf, was darauf hindeutet, dass alternative Translation wichtige zelluläre Kommunikationswege beeinflussen könnte. Auffällig war außerdem, dass Aminosäuresubstitutionen nicht zufällig über Proteine verteilt waren. Stattdessen traten sie oft gehäuft in bestimmten Proteinbereichen auf, was darauf schließen lässt, dass manche Regionen besonders anfällig für alternative Translation sind.
Auch die Struktur der Proteine spielte eine entscheidende Rolle. Längere und weniger stabile Proteine enthielten häufiger alternative Proteoformen, während kurze und stabile Proteine seltener betroffen waren. Aminosäuresubstitutionen traten bevorzugt auch in evolutionär weniger stark konservierten Proteinabschnitten auf. Solche Regionen können Veränderungen offenbar besser tolerieren, ohne dass die Funktion des Proteins verloren geht.
Schließlich untersuchten die Forschenden, ob alternative Translation auch zwischen verschiedenen Arten erhalten geblieben ist. Der Vergleich von Maus- und menschlichem Gewebe zeigte, dass ein geringer Teil (etwa 14%) der identifizierten alternativen Proteoformen in beiden Spezies vorkommt. Da die verwendete Analysemethode konservierte Proteinsequenzen jedoch nur eingeschränkt berücksichtigte, gehen die AutorInnen davon aus, dass die tatsächliche evolutionäre Erhaltung deutlich höher ist.
Insgesamt zeigt die Studie, dass alternative Translation nicht lediglich einen seltenen Fehler der Proteinbiosynthese darstellt, sondern eine bislang unterschätzte Quelle biologischer Vielfalt ist. Sie ermöglicht die gleichzeitige Bildung der ursprünglichen und einer alternativen Proteinvariante, wobei letztere in einigen Fällen sogar die häufigste Form eines Proteins sein kann. Die gewebespezifische Verteilung, die teilweise evolutionäre Erhaltung sowie die Verbindung zu Signalproteinen und verschiedenen Erkrankungen sprechen dafür, dass viele dieser alternativen Proteoformen biologisch bedeutsam sind. Damit erweitert die Studie unser Verständnis darüber, wie Proteinvielfalt entsteht, und eröffnet neue Perspektiven für die Erforschung von Krankheitsmechanismen und potenziellen Therapieansätzen.
Originalpublikation
Dieser Artikel basiert auf einer wissenschaftlichen Fachpublikation, deren Inhalte für Paper to People verständlich und allgemein zugänglich aufbereitet wurden. Wenn Sie tiefer in die Forschung eintauchen möchten, finden Sie hier die Originalquelle.
Zitation
Tsour, S., Machné, R., Leduc, A. et al. Alternate RNA decoding results in stable and abundant proteins in mammals. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10678-2
Originalpublikation: https://www.nature.com/articles/s41586-026-10678-2
Autor - Manuel Stevanovic
Betreuer beim Ludwig Boltzmann Institut für Traumatologie
Molekulare & Zelluläre Biologie
Nach seinem Abschluss als Chemieingenieurstechniker an der HTL Rosensteingasse in Wien arbeitete Manuel als militärwissenschaftlicher Experte beim Österreichischen Bundesheer im Bereich Chemie. Dort sammelte er erste Erfahrungen in der Wissenschaftskommunikation und veröffentlichte in der Truppenzeitung LD50 einen Artikel über die Forschung an Kampfstoffen, welcher auch Ergebnisse seiner eigenen Diplomarbeit enthielt.
Anschließend begann er ein Studium der Molekularbiologie an der University of Glasgow in Schottland. Neben seiner Tätigkeit bei ForJu arbeitet Manuel als Tutor für Mathematik, Chemie und Biologie und erweitert dadurch seine Erfahrung in der Wissenschaftskommunikation. Zudem wirkt er regelmäßig an der biomedizinischen Forschung am Ludwig Boltzmann Institut für Traumatologie mit.
Als Tutor und Mitgründer des Vereins setzt sich Manuel dafür ein, Wissenschaft, Forschung und Innovation für Jugendliche greifbarer und zugänglicher zu machen.
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