Eine Erleuchtung der Zelle - Optogenetik in der Krebsforschung
Autor: Manuel Stevanovic
Immuntherapien, zielgerichtete Medikamente und gentechnisch veränderte Immunzellen haben neue Möglichkeiten zur Behandlung von Krebs eröffnet. Eine wesentliche Einschränkung besteht jedoch darin, dass sich ihre Aktivität im Körper nicht immer ausreichend begrenzen lässt, wodurch auch gesundes Gewebe beeinträchtigt werden kann. Die Optogenetik verfolgt deshalb einen Ansatz, bei dem lichtempfindliche Proteine genutzt werden, um biologische Prozesse räumlich und zeitlich zu steuern. Eine Übersichtsarbeit fasst zusammen, wie sich diese Technologie mit verschiedenen experimentellen Krebstherapien verbinden lässt und welche Voraussetzungen für eine spätere klinische Anwendung erfüllt sein müssten.
Licht als molekularer Schalter
Optogenetische Systeme verbinden im Allgemeinen ein lichtempfindliches Protein mit einer sogenannten Effektorkomponente, welche die gewünschte biologische Funktion vermittelt. Trifft Licht einer geeigneten Wellenlänge auf das lichtempfindliche Modul, verändert dieses seine Struktur oder seine Wechselwirkung mit anderen Proteinen. Dadurch können beispielsweise Gene aktiviert, intrazelluläre Signalwege beeinflusst oder bestimmte Proteine an einen anderen Ort innerhalb der Zelle verlagert werden. Das Licht dient somit als äußerer Reiz, der einen molekularen Prozess gezielt auslöst. Bei vielen Systemen lässt sich diese Aktivierung auch wieder rückgängig machen, wodurch die Dauer der Wirkung zusätzlich kontrolliert werden kann.
Eine mögliche Anwendung ist die Regulation von Proteinen, die an der Entstehung und dem Fortschreiten von Tumoren beteiligt sind. Dafür werden unter anderem Nanobodies untersucht, also kleine antikörperbasierte Bindemoleküle, die bestimmte Zielproteine erkennen können. Werden sie mit lichtempfindlichen Komponenten verbunden, lässt sich ihre Bindungsaktivität durch Beleuchtung steuern. Auf diese Weise könnten krebsfördernde Signalwege gezielt im beleuchteten Gewebe beeinflusst werden. Diese Signalwege regulieren unter anderem Zellwachstum und Zellteilung und können bei einer dauerhaften Überaktivierung zur Tumorentwicklung beitragen. Entscheidend wäre dabei, die therapeutische Wirkung auf das gewünschte Gewebe zu begrenzen.
Genomeditierung effizienter machen
Auch Verfahren zur Genomeditierung wie CRISPR-Cas9 lassen sich mit optogenetischen Komponenten verbinden. CRISPR-Cas9 nutzt eine leitende RNA, um das Enzym Cas9 zu einer bestimmten DNA-Sequenz zu führen, an der es einen Schnitt erzeugen kann. Lichtabhängige Systeme ermöglichen es, diesen Prozess oder verwandte Verfahren zur Genregulation zusätzlich räumlich und zeitlich zu kontrollieren. Experimentelle Untersuchungen beschrieben unter anderem die lichtgesteuerte Beeinflussung krebsrelevanter Gene wie BRAF, die in den jeweiligen Modellen mit einer verminderten Vermehrung von Tumorzellen und einer erhöhten Apoptose, also einem kontrollierten Zelltod, verbunden war. Dabei muss zwischen der Steuerbarkeit des Werkzeugs und der Dauer seiner Folgen unterschieden werden: Eine bereits entstandene Veränderung der DNA wird durch das Abschalten des Lichts nicht automatisch rückgängig gemacht.
Immunzellen-Upgrade
Ein weiterer Schwerpunkt ist die Kontrolle sogenannter CAR-T-Zellen. Dabei handelt es sich um T-Zellen, die gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet werden. Dieser ermöglicht es ihnen, bestimmte Oberflächenmerkmale von Tumorzellen zu erkennen und eine Immunantwort gegen diese Zellen auszulösen. Bei soliden Tumoren wird die Anwendung jedoch unter anderem dadurch erschwert, dass die Immunzellen das Tumorgewebe nur begrenzt erreichen und eine unzureichend kontrollierte Aktivierung schwere Nebenwirkungen verursachen kann. Optogenetische Systeme könnten deshalb dazu dienen, die Rezeptoraktivität, die Freisetzung immunologischer Botenstoffe, oder die Wanderung der T-Zellen mithilfe von Licht zu regulieren. In experimentellen Systemen wurde bereits eine lichtabhängige Aktivierung von CAR-T-Zellen und eine gezielte Rekrutierung von T-Zellen in Tumoren beschrieben.
Lichtgesteuerte onkolytische Viren
Darüber hinaus lässt sich die Optogenetik mit onkolytischen Viren kombinieren. Diese Viren werden für die Krebstherapie so ausgewählt oder verändert, dass sie sich bevorzugt in Tumorzellen vermehren und deren Auflösung initiieren. Gleichzeitig werden Bestandteile der zerstörten Tumorzellen freigesetzt, wodurch eine zusätzliche Immunantwort angeregt werden kann. Um die virale Aktivität besser zu kontrollieren, werden essenzielle Funktionen der Viren an lichtempfindliche Proteine gekoppelt. Die Vermehrung kann dadurch von einer Beleuchtung abhängig gemacht werden. In experimentellen Tumormodellen war ein solcher Ansatz mit einer Hemmung des Tumorwachstums verbunden. Auch die Herstellung zusätzlicher therapeutischer Proteine könnte auf diese Weise räumlich begrenzt werden, sofern sowohl die viralen Komponenten als auch das aktivierende Licht das Zielgewebe zuverlässig erreichen.
Zu gut, um wahr zu sein?
Eine wesentliche Einschränkung dieser Ansätze ergibt sich aus den Eigenschaften des Lichts. Blaues und damit kurzwelliges Licht, auf das viele etablierte optogenetische Systeme reagieren, dringt nur begrenzt in biologisches Gewebe ein und kann bei ungeeigneter Dosierung Zellen schädigen. Licht im nahinfraroten Bereich ist deshalb besonders interessant, da es Gewebe tiefer durchdringen kann. Untersucht werden außerdem sogenannte Upconversion-Nanopartikel, welche nahinfrarotes Licht in Licht kürzerer Wellenlängen umwandeln. Dadurch könnten auch lichtempfindliche Proteine aktiviert werden, die normalerweise blaues Licht benötigen. Neben der Lichtzufuhr stellt die gezielte Verteilung der optogenetischen Komponenten eine weitere Herausforderung dar. Als Transportmittel werden unter anderem adenoassoziierte virale Vektoren (AAVs), also für den Gentransport angepasste Viren, sowie verschiedene Nanopartikel untersucht.
Die Optogenetik könnte bestehende Ansätze der Krebstherapie um eine räumliche und zeitliche Kontrolle erweitern. Die verschiedenen Anwendungen beruhen dabei auf demselben Prinzip, bei der ein äußerer Lichtreiz mit einem definierten molekularen Vorgang in der Zielzelle verknüpft wird. Ob daraus ein klinisch nutzbarer Vorteil entsteht, hängt jedoch davon ab, wie zuverlässig die Komponenten in das Tumorgewebe eingebracht und dort aktiviert werden können. Eine ausreichende Lichtdurchdringung, geeignete Verabreichungssysteme und die Sicherheit der jeweiligen Kombination bleiben deshalb zentrale Voraussetzungen. Die beschriebenen Ergebnisse eröffnen damit neue Perspektiven für präziser steuerbare Krebstherapien, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit beim Menschen jedoch gesondert untersucht werden müssen.
Originalpublikation
Dieser Artikel basiert auf einer wissenschaftlichen Fachpublikation, deren Inhalte für Paper to People verständlich und allgemein zugänglich aufbereitet wurden. Wenn Sie tiefer in die Forschung eintauchen möchten, finden Sie hier die Originalquelle.
Zitation
Malogolovkin, Alexander, et al. “Optogenetic Technologies in Translational Cancer Research.” Biotechnology Advances, vol. 60, no. 1, Nov. 2022, p. 108005, 10.1016/j.biotechadv.2022.108005.
Originalpublikation: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S073497502200101X
Autor - Manuel Stevanovic
Betreuer beim Ludwig Boltzmann Institut für Traumatologie
Molekulare & Zelluläre Biologie
Nach seinem Abschluss als Chemieingenieurstechniker an der HTL Rosensteingasse in Wien arbeitete Manuel als militärwissenschaftlicher Experte beim Österreichischen Bundesheer im Bereich Chemie. Dort sammelte er erste Erfahrungen in der Wissenschaftskommunikation und veröffentlichte in der Truppenzeitung LD50 einen Artikel über die Forschung an Kampfstoffen, welcher auch Ergebnisse seiner eigenen Diplomarbeit enthielt.
Anschließend begann er ein Studium der Molekularbiologie an der University of Glasgow in Schottland. Neben seiner Tätigkeit bei ForJu arbeitet Manuel als Tutor für Mathematik, Chemie und Biologie und erweitert dadurch seine Erfahrung in der Wissenschaftskommunikation. Zudem wirkt er regelmäßig an der biomedizinischen Forschung am Ludwig Boltzmann Institut für Traumatologie mit.
Als Tutor und Mitgründer des Vereins setzt sich Manuel dafür ein, Wissenschaft, Forschung und Innovation für Jugendliche greifbarer und zugänglicher zu machen.
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