Wenn die Teilungsgrenze fällt – Die Rolle von ATRX in Krebszellen

Autorin: Asya Efe

Die Fähigkeit, sich dauerhaft und unbegrenzt zu teilen, gehört zu den grundlegenden Kennzeichen von Krebszellen. Während die Teilungsfähigkeit vieler normaler Körperzellen durch eine fortschreitende Verkürzung ihrer Chromosomenenden begrenzt wird, können Tumorzellen diese Grenze durch besondere Erhaltungsmechanismen umgehen. Eine wichtige Rolle spielt dabei das Protein ATRX, das an der Organisation und Stabilität des Erbguts beteiligt ist. Sein Verlust kann die Struktur der Chromosomenenden beeinträchtigen und ist eng mit einem Mechanismus verbunden, der als alternative Telomerverlängerung bezeichnet wird. Mehrere Studien liefern ein Gesamtbild darüber, wie diese Veränderungen eine anhaltende Zellteilung begünstigen können und weshalb sie zugleich mögliche Ansatzpunkte für die Behandlung bestimmter Tumoren eröffnen.

Die Grenze der Zellteilung

An den Enden der Chromosomen befinden sich die Telomere, also Abschnitte aus sich wiederholenden DNA-Sequenzen und daran gebundenen Proteinen. Sie schützen die Chromosomenenden und tragen dazu bei, dass diese nicht wie beschädigte DNA behandelt werden. Da die Enden der DNA bei der Replikation nicht vollständig kopiert werden können, verkürzen sich die Telomere in vielen Körperzellen mit zunehmender Zahl der Zellteilungen. Erreichen sie eine kritische Länge, werden zelluläre Kontrollmechanismen aktiviert, die eine weitere Teilung begrenzen. Ein möglicher Zustand ist die replikative Seneszenz, bei der die Zelle ihre Teilungsaktivität dauerhaft einstellt. Diese Begrenzung wirkt damit auch der unkontrollierten Vermehrung potenziell geschädigter Zellen entgegen.

Damit Tumorzellen sich langfristig weiter teilen können, müssen sie den Verlust telomerischer DNA ausgleichen. Die meisten Tumoren nutzen dafür die Telomerase, ein Enzym, das neue Telomersequenzen anfügen kann. Etwa 10 bis 15 % der Krebserkrankungen werden dagegen mit einem anderen Mechanismus in Verbindung gebracht: der alternativen Telomerverlängerung, im Englischen „Alternative Lengthening of Telomeres“, kurz ALT. Dabei wird vorhandene telomerische DNA als Vorlage genutzt, um die Chromosomenenden zu verlängern. Dieser Prozess funktioniert unabhängig von der Telomerase und beruht auf rekombinationsabhängigen Vorgängen, also dem Austausch und Kopieren ähnlicher DNA-Abschnitte.

ATRX als Kontrollschalter

Um zu verstehen, weshalb der Verlust von ATRX diesen alternativen Weg begünstigen kann, ist zunächst die Verpackung des Erbguts entscheidend. DNA liegt im Zellkern nicht frei vor, sondern ist um Histonproteine gewickelt. Die daraus entstehenden Einheiten werden als Nukleosomen bezeichnet und bilden zusammen mit weiteren Proteinen das Chromatin. Dessen Organisation beeinflusst unter anderem, wie gut einzelne DNA-Abschnitte abgelesen, vervielfältigt oder repariert werden können. Besonders dicht organisierte Bereiche, und damit ausgeschaltete Gene, werden als Heterochromatin bezeichnet und finden sich auch an Regionen mit zahlreichen wiederholten DNA-Sequenzen.

ATRX gehört zu den ATP-abhängigen Chromatin-Remodellierungsenzymen. Es nutzt somit die im Molekül ATP gespeicherte Energie, um die Anordnung von Nukleosomen zu beeinflussen. Ein bestimmter Abschnitt des Proteins, die sogenannte ADD-Domäne, erkennt chemische Markierungen an Histonen und trägt dadurch dazu bei, ATRX an geeignete Chromatinbereiche zu führen. Dazu gehört die Markierung H3K9me3, bei der die Aminosäure Lysin an Position neun des Histons H3 dreifach methyliert ist. Auf diese Weise wird ATRX unter anderem an repetitiven, also aus wiederholten Sequenzen bestehenden Regionen angereichert.

Dort arbeitet ATRX mit dem Protein DAXX zusammen. DAXX ist ein Histon-Chaperon, also ein Protein, das Histone bindet und ihren Einbau in das Chromatin unterstützt. Gemeinsam ermöglichen ATRX und DAXX die Ablagerung der Histonvariante H3.3 an den Telomeren und anderen repetitiven DNA-Abschnitten. Da H3.3 auch unabhängig von der DNA-Replikation eingebaut werden kann, trägt dieser Vorgang zur fortlaufenden Erhaltung der Chromatinstruktur bei. Der ATRX-DAXX-Komplex stabilisiert damit Bereiche des Erbguts, deren Wiederholungssequenzen die DNA-Vervielfältigung besonders anfällig für Störungen machen.

Wenn die Chromosomenenden instabil werden

Bei verschiedenen Tumoren, darunter Gliomen und neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse, wurden Veränderungen von ATRX beschrieben, die seine Funktion beeinträchtigen oder zum Verlust des Proteins führen. Gliome sind Tumoren des zentralen Nervensystems. Neuroendokrine Tumoren gehen von Zellen mit Eigenschaften hormonbildender und neuronaler Zellen aus. Da ATRX normalerweise zur Erhaltung der Genomstabilität beiträgt und sein Funktionsverlust die Tumorentwicklung begünstigen kann, wird es als Tumorsuppressor eingeordnet. Fehlt daher ATRX, kann weniger H3.3 an den Telomeren eingebaut werden, wodurch sich die Organisation des telomerischen Chromatins verändert. Gleichzeitig können sich ungewöhnliche DNA-Strukturen anreichern. Dazu gehören G-Quadruplexe, also Strukturen aus vier DNA-Strangabschnitten, die besonders in Guanin-reichen Sequenzen entstehen. Ein weiterer Strukturtyp sind R-Loops. Sie bilden sich, wenn eine neu entstandene RNA an ihren DNA-Vorlagenstrang bindet und dabei den zweiten DNA-Strang verdrängt. Solche Strukturen können die weitere Vervielfältigung der DNA behindern.

Infolgedessen gerät die Replikationsgabel, also der Bereich, an dem die DNA geöffnet und kopiert wird, ins Stocken. Hält diese Störung an, kann die Replikationsgabel zusammenbrechen und es können DNA-Doppelstrangbrüche entstehen. Dieser Zustand wird als Replikationsstress bezeichnet und erhöht den Bedarf an Reparaturvorgängen.

ATRX scheint der Anreicherung problematischer Strukturen zumindest teilweise dadurch entgegenzuwirken, dass es eine geeignete Chromatinorganisation aufrechterhält. Ob und in welchem Umfang es die einzelnen Strukturen zusätzlich unmittelbar beeinflusst, ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Zelluläres Schlupfloch

Die durch ATRX-Verlust begünstigten Schäden können Bedingungen schaffen, unter denen rekombinationsabhängige Prozesse an den Telomeren verstärkt genutzt werden. Bei der homologen Rekombination dient eine ähnliche DNA-Sequenz als Vorlage für Reparatur und DNA-Synthese. Die zahlreichen Wiederholungen an den Chromosomenenden bieten dafür geeignete Vorlagen. Werden auf diese Weise neue Telomersequenzen ergänzt, kann der fortschreitende Verlust telomerischer DNA ausgeglichen werden. Eine eigentlich der Schadensbewältigung dienende Reaktion wird damit Teil eines Mechanismus, der eine anhaltende Teilungsfähigkeit unterstützt.

ATRX beeinflusst außerdem den Zusammenhalt bereits verdoppelter Telomere. Dieser hält die entsprechenden Chromosomenenden räumlich in einer bestimmten Beziehung zueinander und begrenzt dadurch mögliche Reparaturvorgänge. Geht ATRX verloren, kann dieser Zusammenhalt abnehmen, wodurch sich auch die Bedingungen für Rekombination verändern.

Weitere Hinweise auf ALT sind bestimmte Ansammlungen von Telomerbestandteilen und Reparaturproteinen im Zellkern. Diese werden als ALT-assoziierte PML-Körperchen bezeichnet und können als Orte rekombinationsabhängiger Vorgänge dienen. Zusätzlich finden sich häufig sogenannte C-Circles, ringförmige telomerische DNA-Moleküle außerhalb der Chromosomen. Gemeinsam ermöglichen solche Merkmale, die Aktivität des alternativen Telomererhaltungswegs experimentell zu untersuchen.

Der Verlust von ATRX allein führt jedoch nicht zwangsläufig zu einer dauerhaft aktiven alternativen Telomerverlängerung. In einem der beschriebenen Zellmodelle war für die Immortalisierung zusätzlich die Ausschaltung der p53- und Retinoblastom-Signalwege erforderlich. Diese Kontrollsysteme begrenzen normalerweise die Vermehrung geschädigter Zellen. Die Ergebnisse sprechen deshalb dafür, dass Veränderungen der Telomerstruktur und der Verlust zellulärer Kontrollmechanismen zusammenwirken können. Welche Schritte den Übergang von telomerischen Schäden zu einem stabilen ALT-Zustand bestimmen, bleibt eine zentrale Frage der Forschung.

Eine mögliche Schwachstelle der Tumorzelle

Die Bedeutung von ATRX reicht über die Erklärung der Telomerverlängerung hinaus. Sein Verlust kann zur molekularen Einordnung bestimmter Tumoren beitragen. Bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse wurde ein Zusammenhang zwischen ATRX-Verlust, ALT und einem erhöhten Metastasierungsrisiko beschrieben. Solche Befunde machen ATRX und ALT als Biomarker interessant. Ihre Bedeutung muss dabei im Zusammenhang mit dem jeweiligen Tumortyp beurteilt werden.

Gleichzeitig könnte der erhöhte Replikationsstress eine therapeutisch nutzbare Abhängigkeit erzeugen. ATRX-defiziente Zellen müssen anfallende DNA-Schäden bewältigen, um sich weiter zu vermehren. Ein daran beteiligtes Protein ist PARP1, ein Enzym, das DNA-Schäden erkennt und Reparaturprozesse unterstützt. Werden diese Funktionen gehemmt, können Schäden bestehen bleiben und die weitere Replikation zusätzlich beeinträchtigen.

PARP-Inhibitoren blockieren die enzymatische Aktivität von PARP und können PARP1 auf der DNA festhalten. Dadurch wird die Reparatur gestört, während das gebundene Protein selbst ein Hindernis für die Replikation darstellen kann. Nicht reparierte Einzelstrangschäden können bei der DNA-Vervielfältigung außerdem in schwerwiegendere Doppelstrangbrüche übergehen. Bei in einer Studie beschriebenem Gliommodell führte die Hemmung von PARP nach dem Verlust von ATRX zu einer erhöhten Belastung durch replikationsabhängige Schäden und einer verminderten Überlebensfähigkeit der Tumorzellen. Die bereits bestehende Instabilität könnte somit dazu beitragen, dass diese Zellen besonders empfindlich auf eine weitere Störung ihrer Reparaturwege reagieren.

Ob sich daraus ein verlässlicher therapeutischer Vorteil bei Menschen mit ATRX-veränderten Tumoren ergibt, ist jedoch noch nicht ausreichend belegt. Insbesondere muss geklärt werden, welche zusätzlichen molekularen Eigenschaften die Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren bestimmen. Der Nachweis eines ATRX-Verlusts allein erlaubt deshalb noch keine sichere Vorhersage des Behandlungserfolgs.

Die Studien verdeutlichen, wie eng die Organisation des Chromatins, die Stabilität der Chromosomenenden und die Teilungsfähigkeit von Krebszellen miteinander verbunden sind. ATRX trägt gemeinsam mit DAXX zum Erhalt der telomerischen Chromatinstruktur bei und begrenzt dadurch Replikationsstress und fehlregulierte Rekombination. Sein Verlust kann die Nutzung einer alternativen Telomerverlängerung begünstigen, wobei weitere Veränderungen zellulärer Kontrollmechanismen eine wichtige Rolle spielen. Gleichzeitig kann die erhöhte Belastung durch DNA-Schäden neue Abhängigkeiten von Reparaturprozessen schaffen. Damit eröffnet ein genaueres Verständnis von ATRX sowohl Einblicke in die dauerhafte Vermehrung von Tumorzellen als auch Perspektiven für gezielte therapeutische Ansätze.

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Autorin - Asya Efe

Asya Efe studiert Molekulare und Zelluläre Biologie an der University of Glasgow und befindet sich derzeit im letzten Jahr ihres Bachelorstudiums. Zuvor absolvierte sie die HTL für Chemie Rosensteingasse in Wien, wo sie bereits erste Forschungserfahrung im Bereich Glioblastom sammelte. Im Sommer 2026 war sie als Amgen Scholar an der ETH Zürich tätig und forschte dort im Bereich der molekularen Neurowissenschaften an humanen Nervenzellen. Neben ihrer wissenschaftlichen Ausbildung engagiert sie sich intensiv in der Wissenschaftskommunikation. Bei ForJu – Verein zur Förderung junger Forschender – leitet sie die Science-Redaktion und ist als Chefredakteurin. Besonders interessiert sie sich für Krebsbiologie, Neurowissenschaften und Neuroonkologie sowie dafür, aktuelle Forschung verständlich und zugänglich zu vermitteln.