Neu kombiniert – Wie chimäre RNAs die Immunabwehr verstärken

Autorin: Asya Efe

Die genetische Information für ein Protein stammt üblicherweise aus einem einzelnen Gen. Eine aktuelle Studie zeigt jedoch, dass Immunzellen RNA-Abschnitte verschiedener Gene miteinander verbinden und daraus ein funktionelles Protein herstellen können. In Makrophagen von Mäusen, also Fresszellen der angeborenen Immunabwehr, verstärkte ein solches Protein die Freisetzung entzündungsfördernder Botenstoffe. Dies unterstützte die Abwehr bakterieller Erreger, begünstigte unter anderen Bedingungen aber eine schädliche Entzündungsreaktion. Die Neukombination vorhandener genetischer Informationen könnte damit zusätzliche Möglichkeiten zur Regulation der Immunantwort schaffen.

Zwei Gene, eine RNA

Bei der Genexpression wird ein DNA-Abschnitt zunächst in eine RNA-Vorstufe abgeschrieben. Durch das sogenannte Spleißen werden bestimmte Abschnitte entfernt und die verbleibenden Exons miteinander verbunden. Die daraus entstehende messenger-RNA, kurz mRNA, kann anschließend als Vorlage für die Proteinbiosynthese dienen. Werden Exons unterschiedlich kombiniert, entstehen aus demselben Gen verschiedene RNA-Varianten.

Beim Trans-Spleißen werden dagegen Abschnitte unterschiedlicher RNA-Vorstufen verbunden. Dadurch können sogenannte chimäre RNAs entstehen, deren Sequenzen von verschiedenen Genen stammen. Solche Moleküle sind auch aus Tumoren bekannt, wo sie unter anderem auf Umlagerungen der DNA zurückgehen. Ob sie unabhängig davon gezielt zur normalen Immunfunktion beitragen, war bislang nur unzureichend geklärt.

Die Forschenden untersuchten deshalb RNA aus ruhenden und unterschiedlich aktivierten Mausmakrophagen. Dabei lasen sie die RNA-Moleküle direkt aus. Dies ist relevant, weil bei der sonst häufig verwendeten Umschreibung von RNA in DNA (reverse Transkription) künstliche Verbindungen entstehen können, die echte RNA-Fusionen vortäuschen. Die Analyse lieferte zahlreiche Kandidaten für chimäre RNAs, von denen eine Auswahl mit unabhängigen Verfahren bestätigt wurde.

Doppelt hält besser, oder so ähnlich

Besonders auffällig war eine Verbindung zwischen den Genen Gsdmd und Tmem106a, die bei Mäusen sogar auf unterschiedlichen Chromosomen liegen. Nach Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS), einem Bestandteil der äußeren Membran bestimmter Bakterien, nahm die Menge dieser chimären RNA zu. Eine entsprechende Verbindung auf DNA-Ebene wurde nicht nachgewiesen. Gleichzeitig rückten beteiligte Genregionen im Zellkern räumlich näher zusammen. Gemeinsam mit Versuchen zur Hemmung der Spleiß-Maschinerie stützt dies eine Entstehung durch Trans-Spleißen.

Aus der Gsdmd-Tmem106a-RNA entstand ein Protein aus 118 Aminosäuren. Sein Anfang entspricht einem Abschnitt von Gasdermin D, dem Produkt des Gsdmd-Gens. Der anschließende Teil ist dagegen neu, da die von Tmem106a stammende Sequenz in einem anderen Leseraster übersetzt wird, also mit einer veränderten Einteilung der RNA-Basen in Dreiergruppen. Dadurch entsteht eine neue Aminosäuresequenz, die im gewöhnlichen TMEM106A-Protein nicht vorkommt.

Um die Funktion gezielt zu prüfen, erzeugten die Forschenden Mäuse mit einer einzelnen veränderten DNA-Base. Diese führte zu einem vorzeitigen Stoppsignal im Bauplan des chimären Proteins, ohne die reguläre Übersetzung von Gsdmd und Tmem106a zu verändern. So ließ sich untersuchen, welche Aufgaben das zusätzliche Protein im Vergleich zu den beiden ursprünglichen Proteinen übernimmt.

Verstärkung an der Zellmembran

Gasdermin D spielt eine wichtige Rolle bei entzündlichen Abwehrreaktionen. Nach Aktivierung bestimmter intrazellulärer Signalkomplexe, der Inflammasomen, wird es durch Enzyme gespalten. Die freigesetzten vorderen Proteinabschnitte lagern sich zusammen und bilden Poren in der Zellmembran. Durch diese können unter anderem die Entzündungsbotenstoffe Interleukin-1β und Interleukin-18 austreten. Der Prozess kann außerdem in eine Pyroptose münden, eine entzündliche Form des programmierten Zelltods.

Das chimäre Protein bildete selbst keine Poren, sondern wirkte als Verstärker. Es lagerte sich an der Zellmembran an und interagierte dort mit den porenbildenden Gasdermin-D-Abschnitten. Dadurch wurde deren Porenbildung beschleunigt. Auch Versuche mit gereinigten Proteinen und künstlichen Membranbläschen bestätigten diese unterstützende Wirkung.

Fehlte das chimäre Protein, setzten Makrophagen insbesondere zu Beginn der Reaktion weniger Interleukin-1β und Interleukin-18 frei. Die Spaltung von Gasdermin D blieb dabei erhalten. Auch die Abgabe des über einen anderen Weg freigesetzten Botenstoffs Interleukin-6 war unverändert. Dies spricht für eine gezielte Verstärkung der Porenfunktion, ohne dass die gesamte Entzündungsantwort gleichermaßen beeinflusst wird.

Zweischneidiges Schwert

Im lebenden Organismus hatte dieser Mechanismus gegensätzliche Folgen. Nach einer Infektion mit Salmonellen wiesen Mäuse ohne das vollständige chimäre Protein höhere Bakterienmengen in Leber und Milz auf, was auf eine beeinträchtigte Erregerabwehr hindeutet. Wurde dagegen durch LPS eine schwere systemische Entzündung ausgelöst, waren Mäuse mit derselben genetischen Veränderung besser geschützt. Während sämtliche Kontrolltiere mit funktionellem chimären Protein innerhalb von 48 Stunden starben, überlebte die Mehrheit der genetisch veränderten Mäuse den Beobachtungszeitraum von 96 Stunden. Eine stärkere Aktivierung dieses Mechanismus ist demnach nicht unter allen Bedingungen vorteilhaft, denn was die Bekämpfung von Bakterien unterstützt, kann bei überschießender Entzündung zur Schädigung des Organismus beitragen.

Auch in menschlichen Makrophagen fanden die Forschenden chimäre RNAs. Die konkret untersuchte GSDMD–TMEM106A-Verbindung wurde dort jedoch nicht identifiziert, weshalb sich ihre Funktion nicht unmittelbar auf den Menschen übertragen lässt.

Zudem bleibt offen, wie viele der weiteren RNA-Verbindungen tatsächlich funktionelle Proteine hervorbringen. Die Studie zeigt aber an einem gezielt untersuchten Beispiel, dass RNA-Fusionen die Proteinvielfalt erweitern und eine regulierte Funktion in der Immunabwehr übernehmen können.

Originalpublikation

Dieser Artikel basiert auf einer wissenschaftlichen Fachpublikation, deren Inhalte für Paper to People verständlich und allgemein zugänglich aufbereitet wurden. Wenn Sie tiefer in die Forschung eintauchen möchten, finden Sie hier die Originalquelle.

Zitation

Venezia, Olivia, et al. “Functional Chimeric mRNAs Encode Proteins in Mammalian Immunity.” Nature, vol. 1, no. 1, 2 Sept. 2026, https://www.nature.com/articles/s41586-026-10982-x, 10.1038/s41586-026-10982-x.

Originalpublikation: https://www.nature.com/articles/s41586-026-10982-x

Autorin - Asya Efe

Asya Efe studiert Molekulare und Zelluläre Biologie an der University of Glasgow und befindet sich derzeit im letzten Jahr ihres Bachelorstudiums. Zuvor absolvierte sie die HTL für Chemie Rosensteingasse in Wien, wo sie bereits erste Forschungserfahrung im Bereich Glioblastom sammelte. Im Sommer 2026 war sie als Amgen Scholar an der ETH Zürich tätig und forschte dort im Bereich der molekularen Neurowissenschaften an humanen Nervenzellen. Neben ihrer wissenschaftlichen Ausbildung engagiert sie sich intensiv in der Wissenschaftskommunikation. Bei ForJu – Verein zur Förderung junger Forschender – leitet sie die Science-Redaktion und ist als Chefredakteurin. Besonders interessiert sie sich für Krebsbiologie, Neurowissenschaften und Neuroonkologie sowie dafür, aktuelle Forschung verständlich und zugänglich zu vermitteln.