Hörverlust rückgängig machen: Was eine neue Studie zeigt

Autorin: Asya Efe

Erblich bedingter Hörverlust kann entstehen, wenn genetische Veränderungen die Entwicklung oder Funktion der Sinneszellen im Innenohr beeinträchtigen. Diese sogenannten Haarzellen wandeln mechanische Schwingungen in elektrische Signale um und bilden damit eine wesentliche Grundlage des Hörens. Werden sie durch eine krankheitsverursachende Genvariante fortschreitend geschädigt, sind die Möglichkeiten einer ursächlichen Behandlung bislang begrenzt. Eine Studie untersuchte deshalb, ob sich die Wirkung einer solchen Variante durch gezielte Genomeditierung abschwächen lässt.

Im Mittelpunkt stand die spät einsetzende Hörstörung DFNA50, die autosomal-dominant vererbt wird. Das bedeutet, dass bereits eine veränderte Kopie des betreffenden Gens ausreichen kann, um die Erkrankung hervorzurufen. Die Forschenden untersuchten an Mäusen, ob die krankheitsverursachende Genkopie gezielt ausgeschaltet werden kann, während die unveränderte Kopie weitgehend erhalten bleibt. Neben der Genauigkeit des Eingriffs war dabei entscheidend, ob sich dadurch auch das Hörvermögen verbessern lässt.

Eine regulatorische RNA als Ansatzpunkt

Die untersuchte Punktmutation betrifft MIR96, wobei an einer bestimmten Stelle der DNA-Baustein Cytosin durch Adenin ersetzt ist. MIR96 codiert die microRNA-96 (miR-96), also eine kurze regulatorische RNA, welche die Expression zahlreicher anderer Gene beeinflusst. In den Haarzellen ist diese Regulation für deren normale Entwicklung und Funktion wichtig.

Die Mutation verändert die regulatorischen Eigenschaften von miR-96 und kann dadurch eine fortschreitende Funktionsstörung der Haarzellen auslösen. Da die entsprechende Sequenz bei Maus und Mensch übereinstimmt, eignet sich das Mausmodell zur Untersuchung eines gezielten Eingriffs. Die Forschenden brachten ein CRISPR-Cas9-System in ein Ohr von Tieren ein, die sowohl ein mutiertes als auch ein unverändertes Allel, also eine Genkopie, besaßen. Das unbehandelte Ohr diente als Vergleich.

Viren mit Scheren

Von mehreren getesteten CRISPR-Systemen erwies sich eines als besonders wirksam und veränderte die mutierte DNA in 16 bis 25 % der untersuchten Sequenzen. Entscheidend war dabei die Unterscheidung zwischen den beiden Allelen: Die Veränderungen betrafen vor allem die mutierte Kopie, während die normale Variante weitgehend erhalten blieb. Auch an den zusätzlich untersuchten Stellen des Genoms wurden keine unerwünschten Veränderungen nachgewiesen. Diese Ergebnisse sprechen für eine gezielte Wirkung unter den untersuchten Bedingungen, schließen Veränderungen an nicht untersuchten Positionen jedoch nicht aus.

Eine weitere Sicherheitsfrage betrifft den verwendeten adenoassoziierten viralen Vektor (AAV), der als Transportmittel für die therapeutischen Komponenten dient. Dabei ist unter anderem relevant, ob Bestandteile des Vektors dauerhaft in das Genom der behandelten Zellen eingebaut werden. Die AutorInnen berichten in der Zusammenfassung ihrer Arbeit über eine vorübergehende Bildung von Cas9 ohne Hinweise auf eine AAV-Genomintegration nach der Verabreichung im erwachsenen Innenohr. Ein fehlender Nachweis ist dabei von einem grundsätzlichen Ausschluss eines seltenen Ereignisses zu unterscheiden. Für die weitere Entwicklung bleiben deshalb sowohl die Nachweisgrenzen der Untersuchungen als auch die langfristige Sicherheit von Bedeutung.

Verbesserte Hörfunktion

Um die funktionelle Wirkung zu beurteilen, verglichen die Forschenden anschließend die Hörschwellen der behandelten und unbehandelten Ohren. Die Hörschwelle beschreibt die geringste Schallstärke, bei der eine Reaktion des Hörsystems nachgewiesen werden kann. In den beschriebenen Messungen lag sie nach der Behandlung im Mittel um 28 Dezibel (dB) niedriger als in den Kontrollohren. Das bedeutet, dass leisere Schallsignale ausreichten, um eine entsprechende Reaktion auszulösen. Die genetische Veränderung war somit mit einer messbaren Verbesserung der Hörfunktion verbunden. Diese Beobachtung spricht dafür, dass die gezielte Ausschaltung des mutierten MIR96-Allels die Folgen der gestörten Genregulation zumindest teilweise abschwächen kann. Dabei wurde die krankheitsverursachende Sequenz nicht einfach in ihre ursprüngliche Form zurückverwandelt. Der Ansatz beruhte darauf, die veränderte Genkopie funktionslos zu machen und gleichzeitig die normale Kopie zu erhalten. Die Verbesserung des Hörvermögens zeigt damit, dass eine Veränderung auf molekularer Ebene auch eine physiologisch relevante Wirkung haben kann.

Voraussetzungen für eine spätere Anwendung

Vor einer möglichen Anwendung beim Menschen müssen jedoch mehrere Voraussetzungen erfüllt sein. Die therapeutischen Komponenten müssen die relevanten Haarzellen zuverlässig erreichen und die mutierte Genkopie ausreichend gezielt verändern. Gleichzeitig sind unerwünschte Veränderungen des Genoms sowie mögliche langfristige Folgen der Behandlung weiter zu untersuchen. Auch lässt sich aus dem prozentualen Anteil veränderter DNA-Sequenzen allein nicht unmittelbar ableiten, wie viele funktionell entscheidende Haarzellen erfolgreich behandelt wurden.

Insgesamt zeigt die Studie, dass sich ein durch eine MIR96-Mutation verursachter Hörverlust im untersuchten Mausmodell durch gezielte Genomeditierung verbessern lässt. Der Ansatz setzt an der gestörten Genregulation in den Haarzellen an und eröffnet damit eine Möglichkeit, die molekulare Ursache einer erblichen Hörstörung zu beeinflussen. Die weitgehende Erhaltung des unveränderten Allels ist dafür ebenso wesentlich wie die nachgewiesene Verbesserung der Hörfunktion. Ob sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen und langfristig eine sichere Behandlung ermöglichen, bleibt Gegenstand weiterer Forschung.

Originalpublikation

Dieser Artikel basiert auf einer wissenschaftlichen Fachpublikation, deren Inhalte für Paper to People verständlich und allgemein zugänglich aufbereitet wurden. Wenn Sie tiefer in die Forschung eintauchen möchten, finden Sie hier die Originalquelle.

Zitation

Zhu, Wenliang, et al. “Targeted Genome Editing Restores Auditory Function in Adult Mice With Progressive Hearing Loss Caused by a Human microRNA Mutation.” Science Translational Medicine, vol. 16, no. 755, 10 July 2024, 10.1126/scitranslmed.adn0689.

Originalpublikation: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn0689

Autorin - Asya Efe

Asya Efe studiert Molekulare und Zelluläre Biologie an der University of Glasgow und befindet sich derzeit im letzten Jahr ihres Bachelorstudiums. Zuvor absolvierte sie die HTL für Chemie Rosensteingasse in Wien, wo sie bereits erste Forschungserfahrung im Bereich Glioblastom sammelte. Im Sommer 2026 war sie als Amgen Scholar an der ETH Zürich tätig und forschte dort im Bereich der molekularen Neurowissenschaften an humanen Nervenzellen. Neben ihrer wissenschaftlichen Ausbildung engagiert sie sich intensiv in der Wissenschaftskommunikation. Bei ForJu – Verein zur Förderung junger Forschender – leitet sie die Science-Redaktion und ist als Chefredakteurin. Besonders interessiert sie sich für Krebsbiologie, Neurowissenschaften und Neuroonkologie sowie dafür, aktuelle Forschung verständlich und zugänglich zu vermitteln.