Kopfweh und Krebs - Wie Aspirin die Metastasierung beeinflussen könnte

9. Sept.

6 Min. Lesezeit

Autorin: Asya Efe

Die Bildung von Metastasen, also von Tochtertumoren in anderen Geweben, ist eine zentrale Ursache schwerer Krankheitsverläufe bei Krebs. Ob sich Tumorzellen nach ihrer Ablösung vom ursprünglichen Tumor dauerhaft in einem anderen Organ ansiedeln können, hängt unter anderem davon ab, wie wirksam sie vom Immunsystem erkannt und beseitigt werden. Eine Studie untersuchte einen Mechanismus, durch den Blutplättchen diese Immunabwehr abschwächen, und zeigt damit einen möglichen Ansatzpunkt für die Wirkung von Aspirin gegen die metastatische Ausbreitung.

Aspirin, dessen Wirkstoff Acetylsalicylsäure ist, beeinflusst die Bildung bestimmter Botenstoffe in Blutplättchen. Einer dieser Botenstoffe ist Thromboxan A2 (TXA2), das neben seiner Funktion bei der Blutgerinnung auch die Aktivität von T-Zellen unterdrücken kann. Diese Immunzellen sind daran beteiligt, veränderte Körperzellen zu erkennen und zu bekämpfen. Die Forschenden untersuchten deshalb, über welche molekularen Schritte TXA2 die T-Zell-Aktivierung beeinflusst und wie sich dieser Zusammenhang auf die Entstehung von Metastasen auswirkt.

Aspirin gegen mehr als nur Kopfschmerzen

Metastasen entstehen, wenn Tumorzellen den ursprünglichen Tumor verlassen, über Blut- oder Lymphgefäße in andere Organe gelangen und sich dort ansiedeln. Aus zunächst einzelnen Zellen können kleine Zellverbände, sogenannte Mikrometastasen, hervorgehen. In dieser frühen Phase sind die Zellen noch nicht in gleichem Maß durch eine ausgeprägte Tumorumgebung geschützt. Diese Umgebung, auch Tumormikromilieu genannt, umfasst unter anderem weitere Zelltypen und Signalmoleküle, welche die Immunantwort beeinflussen können. Die frühe Besiedlung eines Gewebes stellt deshalb eine Phase dar, in der die körpereigene Abwehr die weitere Ausbreitung möglicherweise besonders wirksam begrenzen kann.

Blutplättchen können diesen Prozess beeinflussen. Sie sind vor allem für ihre Beteiligung an der Blutgerinnung bekannt, unterstützen unter bestimmten Bedingungen jedoch auch die Ausbreitung von Tumorzellen. Das in Blutplättchen vorhandene Enzym Cyclooxygenase-1 (COX-1) ist an der Bildung von TXA2 beteiligt, welcher auch die gegen Tumorzellen gerichtete Immunantwort abschwächt.

Aspirin ist in der Lage COX-1 irreversibel zu hemmen, wodurch die Bildung von TXA2 vermindert wird. Frühere klinische Untersuchungen hatten bereits auf einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Aspirin und einer geringeren metastatischen Ausbreitung hingewiesen. Welche biologischen Prozesse diese Beobachtungen erklären könnten, war jedoch nicht vollständig verstanden. Die Untersuchung der nachgeschalteten Signalübertragung in T-Zellen sollte deshalb klären, wie eine Veränderung der Blutplättchenaktivität die Kontrolle metastasierender Tumorzellen beeinflussen kann.

Ein weiterer Mitspieler

Ein entscheidender Bestandteil dieses Mechanismus ist das Protein ARHGEF1. Frühere genetische Untersuchungen hatten bereits gezeigt, dass eine Störung von ARHGEF1 die Ausbreitung von Melanomzellen reduziert. Das Protein wird in verschiedenen Zellen des Immunsystems gebildet, unter anderem in T-Zellen, natürlichen Killerzellen und Makrophagen.

Um die verantwortlichen Zelltypen zu identifizieren, verwendeten die Forschenden Mäuse, bei denen sich das Gen für ARHGEF1 gezielt in bestimmten Immunzellen ausschalten ließ. Auf diese Weise lässt sich untersuchen, welchen Beitrag ein Protein innerhalb eines bestimmten Zelltyps leistet.

Nur der Verlust an ARHGEF1 in T-Zellen führte im untersuchten Modell zu einer signifikanten Verringerungder Lungenmetastasen von B16-Melanomzellen, also Zellen eines experimentellen Hauttumormodells. Dies spricht dafür, dass die Wirkung von ARHGEF1 auf die Metastasierung in diesem Zusammenhang wesentlich über T-Zellen vermittelt wird.

Ob eine Hemmung der Blutplättchenfunktion durch Aspirin aufgehoben wird und welchen Anteil sie an einer möglichen antimetastatischen Wirkung haben, bleibt eine weiterführende Forschungsfrage. Aus dem beschriebenen T-Zell-Mechanismus allein lässt sich dies nicht ableiten.

Reizweiterleitung

Anschließend untersuchten die Forschenden, welches Signal ARHGEF1 in T-Zellen aktiviert. Dafür betrachteten sie eine Gruppe G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, also Membranproteine, die äußere Reize über G-Proteine in das Zellinnere weiterleiten. Im Mittelpunkt standen Rezeptoren, die als mögliche vorgeschaltete Aktivatoren von ARHGEF1 infrage kamen. Mithilfe der RNA-Sequenzierung bestimmten die Forschenden zunächst, welche dieser Rezeptoren in bestimmten T-Zellen-Typen gebildet werden. Diese Untergruppe der T-Zellen (CD8⁺) kann infizierte oder entartete Körperzellen unmittelbar bekämpfen. Die identifizierten Rezeptoren wurden anschließend mit ihren jeweiligen Bindungspartnern, den sogenannten Liganden, oder stabilen Ersatzverbindungen getestet. Gleichzeitig stimulierten die Forschenden den T-Zell-Rezeptor, über den die Zellen normalerweise ein passendes Antigen erkennen und aktiviert werden. Dadurch ließ sich untersuchen, ob ein zusätzliches Rezeptorsignal diese Aktivierung abschwächt.

Unter den getesteten Molekülen zeigte das stabile TXA2-Analog U46619 einen entsprechenden Effekt. Es aktivierte den Thromboxan-Rezeptor, auch TP-Rezeptor genannt, und unterdrückte die Aktivierung von T-Zellen mit funktionsfähigem ARHGEF1. T-Zellen ohne dieses Protein zeigten die entsprechende Hemmung dagegen nicht. Die Ergebnisse sprechen damit dafür, dass ARHGEF1 ein notwendiger Vermittler der durch den TP-Rezeptor ausgelösten Unterdrückung ist.

Damit lässt sich ein Zusammenhang zwischen dem von Blutplättchen gebildeten Botenstoff und der Immunzellfunktion herstellen: TXA2 bindet an den TP-Rezeptor auf T-Zellen und löst eine Signalübertragung aus, an der ARHGEF1 beteiligt ist. Diese schwächt die Aktivierung der T-Zellen ab und kann dadurch ihre Fähigkeit beeinträchtigen, metastasierende Tumorzellen zu kontrollieren.

Auch in den Tierexperimenten war eine Störung von ARHGEF1 mit einer verminderten Ausbreitung von Melanomzellen in der Lunge verbunden. Dass sich zudem ohne experimentell zugesetztes TXA2 eine Grundaktivität des Signalwegs beobachten ließ, wirft weitere Fragen nach dessen Regulation auf. Das Fehlen eines zugesetzten Botenstoffs bedeutet allerdings nicht, dass unter den jeweiligen Versuchsbedingungen keinerlei aktivierende Signale vorhanden waren. Für die weitere Einordnung ist deshalb entscheidend, welchen Beitrag körpereigenes TXA2 und mögliche weitere Aktivatoren zur Signalübertragung leisten. Diese Unterscheidung könnte auch für die Entwicklung von Ansätzen relevant sein, die gezielt an einzelnen Bestandteilen des Signalwegs ansetzen.

RHOA als wichtiger Signalpartner

Die Wirkung von ARHGEF1 wird über ein weiteres Protein vermittelt, die kleine GTPase RHOA. GTPasen können als molekulare Schalter zwischen einem inaktiven und einem aktiven Zustand wechseln. ARHGEF1 begünstigt dabei den Austausch des gebundenen Moleküls GDP gegen GTP, wodurch RHOA aktiviert wird. Auf diese Weise verbindet ARHGEF1 ein vorgeschaltetes Rezeptorsignal mit weiteren Prozessen im Zellinneren, die die Funktion und Aktivierung von T-Zellen beeinflussen.

Um den Beitrag von RHOA zu prüfen, schalteten die Forschenden das Gen Rhoa mithilfe von CRISPR-Cas9 in T-Zellen aus. Als Kontrolle wurden Zellen mit einer RNA verwendet, die keine entsprechende Zielsequenz ansteuerte, wie es bei dem CRISPR-Cas9 System der Fall ist. Dadurch ließ sich untersuchen, wie sich der gezielte Verlust von RHOA auf die nachgeschaltete Signalübertragung auswirkt.

Anschließend analysierten die Forschenden die Phosphorylierung der Proteine S6 und ERK. Dabei handelt es sich um die Anlagerung von Phosphatgruppen, die häufig mit einer veränderten Proteinaktivität verbunden ist. Phosphoryliertes S6 dient als Hinweis auf die Aktivität des mTOR-Signalwegs, während phosphoryliertes ERK die Aktivierung des MAPK-Signalwegs widerspiegelt. Beide Signalwege sind an zellulären Reaktionen beteiligt, die für die Aktivierung und Funktion von T-Zellen relevant sind.

Nach der Ausschaltung von Rhoa wurden jedoch höhere Mengen an phosphoryliertem S6 und ERK nachgewiesen. Dies spricht für eine stärkere Aktivierung der untersuchten Signalwege und unterstützt damit das Modell, nach dem ARHGEF1 über RHOA die Reaktion auf eine Stimulation des T-Zell-Rezeptors abschwächt. Die Ergebnisse verbinden somit die zuvor beobachtete Rezeptorwirkung mit konkreten Veränderungen der intrazellulären Signalübertragung.

In diesen Zusammenhang lässt sich auch die Wirkung von Aspirin einordnen. Durch die irreversible Hemmung von COX-1 wird die Produktion von TXA2 vermindert, wodurch das aktivierende Signal an den TP-Rezeptor abgeschwächt werden kann. Infolgedessen wird auch die nachgeschaltete, über ARHGEF1 und RHOA vermittelte Unterdrückung der T-Zell-Aktivierung verringert. Der Ansatz zielt damit darauf ab, eine bereits vorhandene Immunantwort gegen metastasierende Tumorzellen weniger stark zu hemmen.

Weitere Einflüsse auf die Immunantwort

Neben COX-1 kann Aspirin auch COX-2 hemmen. Dieses Enzym ist unter anderem an der Bildung von Prostaglandin E2 (PGE2) beteiligt, einem weiteren Botenstoff, der unter Tumor- und Entzündungsbedingungen die Immunantwort beeinflussen kann. PGE2 kann die Vermehrung von T-Zellen und ihre Freisetzung von Zytokinen vermindern. Damit besteht ein zusätzlicher biologischer Zusammenhang, über den die Aktivität von Cyclooxygenasen mit der Kontrolle von Tumorzellen verknüpft ist. Eine mögliche Beteiligung des COX-2/PGE2-Systems ist jedoch als ergänzende Einordnung zu verstehen. Welchen Anteil dieser Weg an den hier beschriebenen Wirkungen von Aspirin hat, lässt sich aus den Untersuchungen zum TXA2–ARHGEF1-RHOA-Signalweg allein nicht bestimmen.

Insgesamt verdeutlichen die Ergebnisse, wie Blutplättchen die Immunabwehr gegen metastasierende Tumorzellen über eine molekulare Signalkette beeinflussen können. Das unter Beteiligung von COX-1 gebildete TXA2 aktiviert den TP-Rezeptor auf T-Zellen. Die anschließende Signalübertragung über ARHGEF1 und RHOA schwächt die Aktivierung dieser Zellen ab. Aspirin setzt an einem frühen Schritt dieses Prozesses an, indem es die Bildung von TXA2 vermindert und dadurch die Unterdrückung der anti-tumoralen Immunantwort begrenzen kann.

Offen bleibt, wie stark dieser Mechanismus unter unterschiedlichen biologischen Bedingungen zur Metastasierung beiträgt und welche weiteren Signale seine Aktivität beeinflussen. Auch zusätzliche Wirkungen von Aspirin müssen bei der Bewertung berücksichtigt werden. Die mechanistischen Ergebnisse aus den experimentellen Modellen erlauben deshalb noch keine allgemeine Aussage darüber, bei welchen Menschen eine entsprechende Behandlung wirksam und sicher wäre.

Originalpublikation

Dieser Artikel basiert auf einer wissenschaftlichen Fachpublikation, deren Inhalte für Paper to People verständlich und allgemein zugänglich aufbereitet wurden. Wenn Sie tiefer in die Forschung eintauchen möchten, finden Sie hier die Originalquelle.

Zitation

Yang, Jie, et al. “Aspirin Prevents Metastasis by Limiting Platelet TXA2 Suppression of T Cell Immunity.” Nature, vol. 1, no. 1, 5 Mar. 2025, pp. 1–10, https://www.nature.com/articles/s41586-025-08626-7, 10.1038/s41586-025-08626-7.

Originalpublikation: https://www.nature.com/articles/s41586-025-08626-7

Autorin - Asya Efe

Asya Efe studiert Molekulare und Zelluläre Biologie an der University of Glasgow und befindet sich derzeit im letzten Jahr ihres Bachelorstudiums. Zuvor absolvierte sie die HTL für Chemie Rosensteingasse in Wien, wo sie bereits erste Forschungserfahrung im Bereich Glioblastom sammelte. Im Sommer 2026 war sie als Amgen Scholar an der ETH Zürich tätig und forschte dort im Bereich der molekularen Neurowissenschaften an humanen Nervenzellen. Neben ihrer wissenschaftlichen Ausbildung engagiert sie sich intensiv in der Wissenschaftskommunikation. Bei ForJu – Verein zur Förderung junger Forschender – leitet sie die Science-Redaktion und ist als Chefredakteurin. Besonders interessiert sie sich für Krebsbiologie, Neurowissenschaften und Neuroonkologie sowie dafür, aktuelle Forschung verständlich und zugänglich zu vermitteln.