Das Alter auf Reset – Ein neuer Ansatz gegen das Altern des Sehnervs?

Eine neuartige experimentelle Therapie, ER-100, ist kürzlich in die erste klinische Studie am Menschen eingetreten und wird zur Behandlung von Erkrankungen des Sehnervs wie dem Offenwinkelglaukom und der nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) untersucht. Im Gegensatz zu konventionellen Behandlungsansätzen zielt ER-100 darauf ab, einen der grundlegenden biologischen Mechanismen des Alterns, die epigenetische Dysregulation, durch einen Prozess der epigenetischen Reprogrammierung zu therapieren. Um zu verstehen, warum dieser Ansatz auf großes wissenschaftliches Interesse gestoßen ist, ist es zunächst erforderlich, die molekularen Kennzeichen des Alterns, deren Beitrag zu altersbedingten Veränderungen des Auges, die Biomarker zur Messung des biologischen Alterns sowie die Frage zu betrachten, wie die epigenetische Reprogrammierung eine neuartige Strategie zur Wiederherstellung der Zellfunktion und zum Erhalt des Sehvermögens darstellen könnte.

Altern in der Molekularbiologie

Altern wird nicht durch einen einzelnen Prozess verursacht, sondern durch eine Vielzahl miteinander verknüpfter biologischer Veränderungen, die als Kennzeichen des Alterns (Hallmarks of aging) bezeichnet werden. Diese Kennzeichen beschreiben die grundlegenden Mechanismen, welche die Funktion von Zellen und Geweben im Laufe der Zeit schrittweise beeinträchtigen. Sie wirken nicht unabhängig voneinander, sondern beeinflussen sich gegenseitig und lösen dadurch eine Folge biologischer Veränderungen aus, die letztlich zum Altern des gesamten Organismus führt.

Die primären Kennzeichen stellen die ursprünglichen Quellen zellulärer Schäden dar. Im Laufe des Lebens sammelt unsere DNA Schäden an, die durch normale Zellteilungen, oxidativen Stress sowie die begrenzte Effizienz der DNA-Reparaturmechanismen entstehen. Diese genomische Instabilität kann unmittelbar Veränderungen im herkömmlichen Muster der epigenetischen Prozesse auslösen. Als Epigenetik kann man die Regulierung von Genaktivitäten durch chemische Modifikation der DNA-Sequenz verstehen, ohne dabei den zugrundeliegenden DNA-Code zu verändern. Gleichzeitig verkürzen sich die Telomere, welche schützende DNA-Sequenzen an den Enden jedes Chromosom sind, damit während der DNA-Replikation kein Informationsverlust geschieht. Mit jeder Zellteilung und durch oxidativen Stress werden diese geschädigt und kürzer. Mit der fortschreitenden Verkürzung dieser Schutzkappen verlieren Zellen zunehmend ihre Fähigkeit, sich zu teilen und Gewebe zu regenerieren. Ein weiteres wichtiges Kennzeichen ist der allmähliche Verlust der Proteostase, also des fein abgestimmten Gleichgewichts, das die Qualität und Funktion der Proteine innerhalb der Zelle aufrechterhält. Wird dieses System weniger effizient, häufen sich geschädigte oder fehlgefaltete Proteine an und bilden toxische Proteinaggregate, die mit verschiedenen altersassoziierten Erkrankungen, darunter Alzheimer, in Verbindung stehen. Ein eng damit verknüpfter Prozess ist der Rückgang der Makroautophagie, des wichtigsten zellulären Recyclingsystems. Mit zunehmendem Alter nimmt dessen Leistungsfähigkeit ab, sodass beschädigte Proteine und Zellbestandteile nicht mehr ausreichend entfernt werden und sich zelluläre Schäden ansammeln.

Aus diesen primären Veränderungen entwickelt sich eine zweite Gruppe von Kennzeichen, welche die zelluläre Antwort auf akkumulierte Schäden beschreibt. Zellen verlieren nach und nach ihre Fähigkeit, Nährstoffe und Energie effizient wahrzunehmen und zu regulieren, da zentrale Stoffwechsel- und Signalwege zunehmend dysreguliert werden. Gleichzeitig verlieren die Mitochondrien, die den Großteil der zellulären Energie produzieren, infolge von DNA-Schäden und oxidativem Stress schrittweise ihre strukturelle Integrität und Funktion. Diese Entwicklung ist besonders problematisch für Gewebe mit hohem Energiebedarf, wie das Gehirn, die Muskulatur und das Auge. Außerdem können Zellen, die zu viele Schäden angesammelt haben, in einen Zustand eintreten, der als zelluläre Seneszenz bezeichnet wird. In diesem Fall stellen sie ihre Zellteilung dauerhaft ein, was zunächst einen Schutzmechanismus darstellt, da die Weitergabe geschädigter DNA verhindert wird. Obwohl sie sich nicht teilen können sind seneszente Zellen jedoch keineswegs inaktiv. Mit zunehmendem Alter reichern sie sich im Gewebe an und setzen entzündungsfördernde Moleküle frei, die chronische Entzündungen fördern, die Geweberegeneration beeinträchtigen und den Alterungsprozess des umliegenden Gewebes weiter beschleunigen.

Die kombinierten Auswirkungen dieser Prozesse führen schließlich zu umfassenderen Veränderungen im gesamten Organismus. Stammzellen verlieren allmählich ihre Fähigkeit, Gewebe zu regenerieren und zu reparieren, wodurch die Kapazität des Körpers zur Erholung nach Verletzungen oder zum Ersatz geschädigter Zellen abnimmt. Gleichzeitig verschlechtert sich die Kommunikation zwischen den Zellen, da sowohl Signalmoleküle, wie Hormone, als auch die extrazelluläre Umgebung zunehmend gestört werden. Dies ist unter anderem infolge chronischer Entzündungen. Diese anhaltende, niedriggradige Aktivierung des Immunsystems, häufig als “Inflammaging” bezeichnet, beschleunigt weitere Gewebeschäden sowie das Fortschreiten altersbedingter Erkrankungen.

Das alternde Auge

Die im vorherigen Abschnitt beschriebenen Kennzeichen des Alterns betreffen auch das Auge. Dort beeinträchtigen besonders Prozesse wie zelluläre Seneszenz, mitochondriale Dysfunktion, chronische Entzündungen und epigenetische Veränderungen schrittweise die Funktion der verschiedenen Gewebe. Obwohl diese Veränderungen ein natürlicher Bestandteil des Alterns sind, erhöhen sie zugleich die Anfälligkeit des Auges für altersbedingte Erkrankungen, darunter das Glaukom.

Eine der ersten betroffenen Strukturen ist das Kammerwasser-Abflusssystem. Das Kammerwasser ist eine klare Flüssigkeit, die den Raum zwischen Hornhaut, Iris und Linse ausfüllt, diese Gewebe mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt und zugleich zur Aufrechterhaltung der Form des Auges sowie des Augeninnendrucks beiträgt. Mit zunehmendem Alter treten strukturelle Veränderungen im Abflussweg auf. Das Trabekelwerk wird allmählich kleiner und verliert Zellen, während der Schlemm-Kanal steifer wird und Flüssigkeit nicht mehr so effizient transportieren kann. Infolgedessen fließt das Kammerwasser schlechter ab, wodurch es für das Auge schwieriger wird, den Augeninnendruck zu regulieren. Dies kann zu einem schrittweisen Druckanstieg im Auge führen, welches einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Glaukom ist.

Das Altern betrifft außerdem die Netzhaut und den Sehnerv. Retinale Ganglienzellen, also jene Nervenzellen, die visuelle Informationen aufnehmen und an das Gehirn weiterleiten, nehmen im Laufe der Zeit allmählich an Zahl ab. Gleichzeitig werden ihre Axone, also die langen Nervenfasern, die gemeinsam den Sehnerv bilden, dünner. Auch der Sehnerv selbst verliert an Widerstandsfähigkeit, da seine stützenden Strukturen mit dem Alter versteifen und ihn anfälliger für mechanische Belastungen machen. Zusammen erhöhen diese Veränderungen die Empfindlichkeit des Sehnervs gegenüber Schädigungen, insbesondere bei erhöhtem Augeninnendruck.

Diese altersbedingten Veränderungen stellen nur einige Beispiele dafür dar, wie das Auge im Laufe der Zeit schrittweise an Widerstandsfähigkeit verliert. Sie veranschaulichen jedoch, weshalb ein höheres Lebensalter zu den stärksten Risikofaktoren für das Glaukom zählt. Das Altern trägt auch zur Entstehung anderer Augenerkrankungen bei. So fördert beispielsweise eine chronische Entzündung in der Netzhaut das Fortschreiten der altersbedingten Makuladegeneration, was zeigt, dass vielen okulären Erkrankungen ähnliche biologische Mechanismen zugrunde liegen.

Obwohl ein erhöhter Augeninnendruck nach wie vor der bekannteste Risikofaktor für das Glaukom ist, wird zunehmend deutlich, dass er allein nicht vollständig erklärt, warum die Erkrankung entsteht oder fortschreitet. Viele Patient:innen erleiden weiterhin Schäden, obwohl ihr Augeninnendruck gut reguliert ist. Dies deutet darauf hin, dass zusätzliche Mechanismen beteiligt sind. Einer dieser Mechanismen ist die epigenetische Dysregulation, weshalb Wissenschaftler das Glaukom zunehmend als eine Form des (beschleunigten) biologischen Alterns des Sehnervs betrachten. Chronischer Stress im Auge kann beispielsweise das epigenetische Enzym DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) aktivieren, wodurch die Bildung profibrotischer Proteine wie Transforming Growth Factor Beta 1 (TGF-β1) gefördert wird. Diese Proteine regen Veränderungen des Raums außerhalb der Zelle (die extrazelluläre Matrix) an, wodurch das Abflusssystem des Auges weniger effizient wird und der Augeninnendruck weiter ansteigen kann. Gleichzeitig unterdrückt eine Überaktivierung der Histondeacetylase 3 (HDAC3) Gene, die für den Erhalt retinaler Ganglienzellen essenziell sind. Zusammen tragen diese epigenetischen Veränderungen zum fortschreitenden Verlust des Sehvermögens bei.

Das Alter im Blick

Unter allen Organen eignet sich das Auge in besonderer Weise zur Beurteilung des biologischen Alterns. Aufgrund seiner Transparenz und der Möglichkeit, es wiederholt mittels nicht-invasiver Bildgebungsverfahren zu untersuchen, erlaubt es einen direkten Einblick in das neuronale Gewebe und auch in die kleinsten Blutgefäße des Körpers. Insbesondere wird die Netzhaut (Retina) zunehmend attraktiver, um den Alterungsprozess zu betrachten, da sich viele der strukturellen und molekularen Veränderungen, die im Gehirn auftreten, auch dort widerspiegeln.

Ein Beispiel hierfür ist die Fundusautofluoreszenz. Dies ist ein bildgebendes Verfahren, mit dem sich die Anreicherung von Lipofuszin im retinalen Pigmentepithel (jene Zellen, welche die retinalen Ganglienzellen „tragen“) sichtbar machen lässt. Da sich Lipofuszin im Verlauf des Zellalterns allmählich ansammelt, liefert diese Methode wertvolle Informationen über den Gesundheitszustand der Netzhaut und wird routinemäßig zur Verlaufskontrolle von Erkrankungen wie der altersbedingten Makuladegeneration eingesetzt. Aktuell hat zudem die künstliche Intelligenz einen völlig neuen Ansatz ermöglicht. Modelle wie RetinaAge und EyeAge können das biologische Alter einer Person direkt anhand von Netzhautfotografien abschätzen. Bemerkenswerterweise weisen Personen, deren Netzhaut biologisch älter erscheint, als es ihrem chronologischen Alter entspricht, ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einen kognitiven Leistungsabbau sowie eine insgesamt höhere Sterblichkeit auf.

Darüber hinaus untersuchen Wissenschaftler molekulare Biomarker direkt im Auge. Das Kammerwasser und der Glaskörper enthalten Proteine und Metaboliten, welche die biochemische Umgebung des Auges widerspiegeln und Einblicke in Entzündungsprozesse, Neurodegeneration, den Energiestoffwechsel sowie den Umbau der extrazellulären Matrix ermöglichen. Die Gewinnung dieser Flüssigkeiten erfordert jedoch invasive Eingriffe und eignet sich daher nur begrenzt für wiederholte Verlaufskontrollen. Aus diesem Grund gehen viele Forschende davon aus, dass die zukünftige Beurteilung biologischer Alterungsprozesse auf einer Kombination aus nicht-invasiver Netzhaut-Bildgebung und gezielten molekularen Analysen beruhen wird. Dadurch könnten sowohl das biologische Gesamtalter des Auges als auch die zugrunde liegenden Mechanismen des Alterungsprozesses gleichzeitig erfasst werden.

Epigenetische Reprogrammierung als neue Therapiemethode

Die epigenetische Reprogrammierung entwickelt sich zu einer der vielversprechendsten therapeutischen Strategien der Alternsforschung. Im Gegensatz zu Ansätzen, die lediglich einzelne Kennzeichen des Alterns adressieren, verfolgt sie das Ziel, das zugrunde liegende Epigenom gealterter Zellen zurückzusetzen. Das Konzept geht auf die Erkenntnis zurück, dass die zelluläre Differenzierung nicht unumkehrbar ist. Shinya Yamanaka zeigte bereits im Jahr 2006, dass die Proteine (Transkriptionsfaktoren) Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc (OSKM) differenzierte Zellen in Stammzellen (iPS-Zellen) reprogrammieren können. Eine kontinuierliche Expression dieser Faktoren führt jedoch zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, darunter Organversagen durch den Verlust der zellulären Identität. Aus diesem Grund beruhen heutige Ansätze auf einer vorübergehenden oder periodischen Induktion der Yamanaka-Faktoren, wodurch Zellen jugendliche Eigenschaften zurückgewinnen können, ohne ihre spezialisierte Funktion zu verlieren.

Auf molekularer Ebene stellt die partielle epigenetische Reprogrammierung jugendliche Muster der DNA-Methylierung (ein epigenetischer Mechanismus) wieder her und macht altersbedingte Veränderungen von DNA-Aktivitäten rückgängig. Infolgedessen verschiebt sich die zelluläre Proteinproduktion in Richtung eines jugendlicheren Profils, wodurch regenerative Signalwege aktiviert werden, ohne dass Stammzellen assoziierte Gene dauerhaft exprimiert werden. Auf diese Weise bleibt die zelluläre Identität erhalten. Im Gegensatz zu Therapien, die jeweils nur einzelne Alterungsmechanismen adressieren, besitzt die epigenetische Reprogrammierung das Potenzial, mehrere Kennzeichen des Alterns gleichzeitig rückgängig zu machen.

Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse sind die zugrunde liegenden Mechanismen der zellulären Verjüngung bislang nicht vollständig verstanden. Gegenwärtige Forschungsarbeiten untersuchen, ob die Reprogrammierung eine erhalten gebliebene „Sicherungskopie“ jugendlicher epigenetischer Informationen wiederherstellt oder stattdessen angesammelte epigenetische Veränderungen löscht. Ebenso bleibt die Entwicklung zuverlässiger Methoden zum Zweck der Definition und Quantifizierung epigenetischer Information ein aktives Forschungsgebiet.

Das Auge hat sich aufgrund seiner guten Zugänglichkeit und der nur sehr eingeschränkten Regenerationsfähigkeit retinaler Neuronen zu einem der wichtigsten Modellsysteme für die Untersuchung der epigenetischen Reprogrammierung entwickelt. In einer wegweisenden Studie führte die Übertragung der OSK-Faktoren in retinale Ganglienzellen nach einer Sehnervenverletzung zu einer ausgeprägten Regeneration der Axone, schützte retinale Ganglienzellen in experimentellen Glaukommodellen, stellte die Sehfunktion wieder her und kehrte sogar den altersbedingten Sehverlust bei alten Mäusen um. Nachfolgende Untersuchungen zeigten zudem, dass eine zweimonatige Induktion von OSK zu einer Verbesserung der Sehfunktion führte, die langfristig anhielt.

Um die Sicherheit zukünftiger klinischer Anwendungen weiter zu erhöhen, konzentrieren sich aktuelle Entwicklungsstrategien zunehmend auf vorübergehende, dosisgesteuerte Verabreichungssysteme, darunter rekombinante Proteine, modifizierte mRNA, Lipidnanopartikel, oder extrazelluläre Vesikel, anstelle einer dauerhaften Genexpression.

Zusammenfassend zeigt sich, dass das Altern des Auges nicht auf einen einzelnen Faktor zurückzuführen ist, sondern durch ein Zusammenspiel molekularer Prozesse wie epigenetischer Dysregulation, mitochondrialer Funktionsstörungen, zellulärer Seneszenz und chronischer Entzündungen geprägt wird. Diese Veränderungen tragen wesentlich dazu bei, dass Strukturen wie das Kammerwasser-Abflusssystem, die Netzhaut und der Sehnerv mit zunehmendem Alter an Widerstandsfähigkeit verlieren und anfälliger für Erkrankungen wie das Glaukom werden. Gleichzeitig bietet das Auge aufgrund seiner Transparenz und guten Zugänglichkeit eine besondere Möglichkeit, biologisches Altern mithilfe bildgebender und molekularer Biomarker zu erfassen. Die epigenetische Reprogrammierung stellt in diesem Zusammenhang einen vielversprechenden neuen Therapieansatz dar, da sie nicht nur einzelne Alterungsmechanismen beeinflusst, sondern potenziell mehrere grundlegende Kennzeichen des Alterns gleichzeitig rückgängig machen könnte.

Originalpublikation

Dieser Artikel basiert auf einer wissenschaftlichen Fachpublikation, deren Inhalte für Paper to People verständlich und allgemein zugänglich aufbereitet wurden. Wenn Sie tiefer in die Forschung eintauchen möchten, finden Sie hier die Originalquelle.

Zitation

Lee, J., Han, M., Wang, K., et al. Epigenetic Reprogramming for Ocular Aging and Disease: Mechanisms, Biomarkers, and the Road to the Clinic. Progress in Retinal and Eye Research, 111, 101442 (2026). https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2026.101442

Originalpublikation: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41577329/